Bu bölüm, modern organik sentezin en temel ve etkili yöntemlerinden biri olan Negishi Cross-Coupling reaksiyonunu kapsar. Bu reaksiyon, 1977 yılında Ei-ichi Negishi ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş ve 2010 yılında Negishi’ye Nobel Kimya Ödülü kazandırmıştır. Bir organoçinko bileşiği ile bir organik halojenür’ün, palladyum veya nikel katalizörü varlığında eşleşerek yeni bir C–C bağı oluşturması prensibine dayanır. Organoçinko reaktiflerinin düşük nükleofiliği ve yüksek fonksiyonel gruba toleransı, bu yöntemi son derece seçici ve çok yönlü kılar.
Ei-ichi Negishi, 14 Temmuz 1935'te Japonya'nın Changchun kentinde (o dönemde Mançurya) doğdu. Tokyo Üniversitesi'nde lisans eğitimini tamamladıktan sonra 1963'te Pensilvanya Üniversitesi'nden doktora derecesini aldı. Herbert C. Brown (1979 Nobel Kimya Ödülü sahibi) ile gerçekleştirdiği doktora sonrası çalışmalar, bor ve çinko kimyasına olan ilgisinin temelini attı. 1977 yılında, Purdue Üniversitesi'nde profesör olarak çalışırken, organoçinko bileşiklerinin palladyum katalizörlüğünde organik halojenürlerle yüksek verimlilik ve seçicilikle eşleşebildiğini keşfetti. Bu yöntem, fonksiyonel gruba toleransı ve stereo-kimyasal sadakati ile organik sentezde devrim yarattı. Negishi, bu çığır açan çalışması nedeniyle 2010 yılında Richard F. Heck ve Akira Suzuki ile birlikte Nobel Kimya Ödülü’nü “organik sentezde palladyum katalizörlü çapraz eşleşme reaksiyonlarının geliştirilmesi” alanında aldı. Bilime ve eğitime olan katkıları 2021 yılında vefatına kadar devam etti.
Negishi reaksiyonu, ilk olarak 1977 yılında Journal of the American Chemical Society dergisinde yayımlanan bir makaleyle duyuruldu. Başlangıçta sadece aril ve vinil sistemlerle çalışan bu yöntem, zamanla alkil ve alkinil çinko reaktiflerinin sentezi ve stabilizasyonu sayesinde tüm organik grupları kapsayacak şekilde genişletildi. 1980’lerde, ligand mühendisliği ile β-hidrojen eliminasyonu gibi yan reaksiyonlar bastırıldı ve alkil-alkil eşleşmeleri mümkün hale getirildi. 1990’ların sonlarından itibaren, doğal ürün sentezi ve ilaç kimyasında vazgeçilmez bir araç haline geldi. 2010 Nobel Kimya Ödülü, Negishi’nin bu yöntemin yanı sıra, organometalik kimyaya yaptığı diğer katkılara da övgü niteliğindeydi. Bugün, Negishi kupleşmesi, kompleks moleküllerin inşasında en güvenilir ve seçici yöntemlerden biri olarak kabul edilmektedir.
Negishi reaksiyonu, genel olarak aşağıdaki gibi gösterilir:
R¹–ZnX + R²–X’ → R¹–R² + ZnXX’
Burada R¹, genellikle alkil, aril, alkenil veya alkilinil; R², genellikle aril veya vinil; X, halojen (Cl, Br, I) veya triflat (OTf); ve X’, halojendir.
Mekanizma, Pd(0)/Pd(II) katalitik döngüsüne dayanır:
Organoçinko reaktifleri, keton, ester, nitril gibi birçok fonksiyonel grubu barındıran moleküllerle uyumludur. Bu, Negishi reaksiyonunu karmaşık moleküllerin sentezinde vazgeçilmez kılar.
Negishi reaksiyonunun başarısı, aşağıdaki faktörlere bağlıdır:
| Reaktifler | Tipik Ürün | Notlar |
|---|---|---|
| Fenil çinko bromür + Vinil iyodür | Stiren | Yüksek verim ve stereo-kimyasal koruma |
| Alkil çinko klorür + Aril bromür | Alkil aromatik | Alkil-alkil eşleşmesi de mümkündür |
| Alkinil çinko bromür + İyodobenzen | Fenilasetilen | Alkinil halojenürlerle de çalışır |
| 2-Piridil çinko klorür + Fenil triflat | 2-Fenilpiridin | Heteroaromatik sistemlerde de başarılı |
Her iki metal de kullanılabilir, ancak palladyum genellikle tercih edilir çünkü:
Nikel katalizörü, bazı durumlarda daha ekonomik olabilir ve farklı seçicilikler gösterebilir.
Ar–ZnCl + R–I → Ar–R
Katalizör: Pd(PPh₃)₄ (2-5 mol%)
Çözücü: THF
Sıcaklık: 25°C (oda sıcaklığı)
Not: Reaksiyon, inert atmosfer altında (N₂ veya Ar) yapılmalıdır. Organoçinko reaktifleri hava ve neme karşı duyarlıdır.
Negishi reaksiyonu, modern organik sentezde çok geniş uygulama alanına sahiptir:
Soru 1: Negishi reaksiyonunun en büyük avantajı nedir?
Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi Negishi reaksiyonu için uygun bir substrat DEĞİLDİR?
a) Aril çinko bromür
b) Alkil lityum
c) Vinil iyodür
d) Aril triflat
Soru 3: Negishi reaksiyonunda kullanılan tipik bir katalizör hangisidir?
a) CuI
b) FeCl₃
c) Pd(PPh₃)₄
d) AlCl₃
Negishi reaksiyonunu anlamak için:
Negishi reaksiyonu tipik olarak inert atmosfer (N₂ veya Ar) altında Schlenk tüpünde gerçekleştirilir. Öncelikle katalizör çözücüde çözülür. Sonra organoçinko reaktifi ve organik halojenür eklenir. Karışım oda sıcaklığında veya hafif ısıtma ile karıştırılır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, işlenerek (örneğin, NH₄Cl ile söndürme, ekstraksiyon, kolon kromatografisi) ürün saflaştırılır.