Bu bölüm, silyl enol eterlerin (R1-C(OSiR3)=CR2R3) tiyokarbamoil imidazollerle (R4-N=C=S-Im) Pd katalizörlüğünde amidlere (R1-C(O)-NR4-CR2R3) dönüştürülmesinde kullanılan **Mukaiyama Amide Coupling** reaksiyonunu kapsar. Bu reaksiyon, 1980’lerde Japon kimyager Teruaki Mukaiyama ve ekibi tarafından geliştirilmiş ve organik sentezde devrim yaratmıştır. Mukaiyama yöntemi, yüksek fonksiyonel grup toleransı, düşük sıcaklıkta gerçekleşebilmesi ve geniş substrat yelpazesi sunar. Özellikle hassas fonksiyonel gruplar içeren kompleks moleküllerin amid sentezinde büyük avantaj sağlar. Bu yöntem, amidasyon reaksiyonlarında klasik asit klorür veya aktivasyon yöntemlerine alternatif olarak kullanılır.
Teruaki Mukaiyama, Japon organik kimyagerdir ve 20. yüzyılın en etkili sentezcilerinden biridir. Tokyo Üniversitesi’nde uzun yıllar öğretim üyeliği yapmış ve organik sentezde pek çok devrim niteliğinde reaksiyon geliştirmiştir. En bilinen çalışmaları arasında Mukaiyama Aldol, Mukaiyama Esterifikasyonu ve Mukaiyama Amidasyonu yer alır. Mukaiyama, silyl enol eterlerin reaktivitesini keşfetmiş ve bu bileşikleri karbonil kimyasında devrimci bir şekilde kullanmıştır. Bu çalışmalar sayesinde, hassas moleküllerde koruyucu gruplara ihtiyaç duymadan amid sentezi mümkün hale gelmiştir. Mukaiyama, bu çalışmaları sayesinde organik kimyada “silyl enol eter kimyasının babası” olarak anılır.
Amid sentezi, organik kimyanın en temel reaksiyonlarından biridir. Geleneksel yöntemler, karboksilik asitlerin asit klorürlere dönüştürülmesi ve ardından aminlerle reaksiyona sokulması şeklindeydi. Ancak bu yöntemler, asit klorürlerin yüksek reaktivitesi ve yan reaksiyonlar nedeniyle hassas moleküller için uygun değildi. 1980’lerde Teruaki Mukaiyama, silyl enol eterlerin tiyokarbamoil imidazollerle Pd katalizörlüğünde amidlere dönüştürülebileceğini keşfetmiştir. Bu keşif, amid sentezinde bir devrim yaratmıştır. Mukaiyama yöntemi, düşük sıcaklıkta, nötr koşullarda ve yüksek fonksiyonel grup toleransı ile çalışır. Bugün, bu yöntem “Mukaiyama Amide Coupling” olarak bilinir ve modern organik sentezde vazgeçilmez bir araçtır.
Mukaiyama Amide Coupling’in genel formu şu şekildedir:
R1–C(OSiR3)=CR2R3 + R4–N=C=S–Im → R1–C(O)–NR4–CR2R3 + R3Si–Im + S
(Katalizör: Pd2(dba)3 veya Pd(OAc)2)
Mekanizma şu adımlardan oluşur:
Mukaiyama Amide Coupling’in en büyük avantajı, reaksiyonun çok sayıda hassas fonksiyonel gruba (örneğin, ester, nitril, keton, aldehit, epoksit, hatta bazı korunmamış alkoller) karşı tolerans göstermesidir. Bu, molekülün başka yerlerinde koruyucu grup kullanmadan sentez yapılabilmesini sağlar ve sentez stratejilerini büyük ölçüde basitleştirir. Bu özellik, Mukaiyama yöntemini diğer amid sentezi yöntemlerinden ayıran en önemli özelliktir.
Mukaiyama Amide Coupling için tipik koşullar:
| Silyl Enol Eter | Tiyokarbamoil İmidazol | Ürün (Amid) | Notlar |
|---|---|---|---|
| Ph-C(OSiMe3)=CH2 | Ph-N=C=S-Im | Ph-C(O)-NHPh-CH3 | Basit amid |
| CH3OOC-CH2-C(OSiMe3)=CH2 | 4-O2N-C6H4-N=C=S-Im | CH3OOC-CH2-C(O)-NH-C6H4NO2-4-CH3 | Ester ve nitro grubuna tolerans |
| NC-CH2-C(OSiMe3)=CH2 | 2-Piridil-N=C=S-Im | NC-CH2-C(O)-NH-Piridin-2-il-CH3 | Heteroaromatik substrat |
| Epoksit içeren silyl enol eter | Ar-N=C=S-Im | Epoksit içeren amid | Hassas epoksit grubu korunur |
Mukaiyama Amide Coupling reaksiyonu, sentetik organik kimyada çeşitli alanlarda kullanılır:
Soru 1: Mukaiyama Amide Coupling reaksiyonunda kullanılan iki ana substrat nedir?
Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi Mukaiyama Amide Coupling'in en büyük avantajıdır?
a) Sadece yüksek sıcaklıkta çalışması
b) Sadece aromatik substratlarla çalışması
c) Yüksek fonksiyonel grup toleransı ve düşük sıcaklıkta çalışabilmesi
d) Su ortamında yapılması
Soru 3: Mukaiyama Amide Coupling ile CH3OOC-CH2-C(OSiMe3)=CH2 ve 4-nitrofenil tiyokarbamoil imidazol tepkimeye sokulursa hangi ürün oluşur?
a) CH3OOC-CH2-CH2-NH-C6H4NO2-4
b) CH3OOC-CH2-C(O)-NH-C6H4NO2-4-CH3
c) CH3OOC-C≡C-NH-C6H4NO2-4
d) CH3OOC-CH2-C(O)H
Mukaiyama Amide Coupling'i anlamak için:
Tipik bir prosedür: 1 mmol silyl enol eter, 1.2 mmol tiyokarbamoil imidazol, 5 mol% Pd2(dba)3 katalizörü, 5 mL kuru THF’de -78°C’de 2 saat karıştırılır. Reaksiyon tamamlandığında, karışım doygun NH4Cl çözeltisi ile söndürülür ve etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik faz kurutulur (MgSO4) ve çözücü uçurulduktan sonra, ürün kolon kromatografisi ile saflaştırılır. Verim genellikle %70-90 arasındadır.