DESTEK OL

Liebeskind-Srogl Coupling

Liebeskind-Srogl Coupling: Tioesterlerden Ketona Dönüştürme Sanatı

Bu bölüm, tioesterlerin (R1-C(O)-SR3) boronik asitlerle (R2-B(OH)2) Cu(I) ve Pd(0) katalizörlüğünde ketonlara (R1-C(O)-R2) dönüştürülmesinde kullanılan **Liebeskind-Srogl Coupling** reaksiyonunu kapsar. Bu reaksiyon, 2000 yılında Lanny Liebeskind ve Jiri Srogl tarafından geliştirilmiş ve organik sentezde önemli bir yere sahip olmuştur. Liebeskind-Srogl yöntemi, özellikle karbonil grubu içeren hassas moleküllerde yüksek fonksiyonel grup toleransı ve tioesterlerin benzersiz reaktivitesi ile dikkat çeker. Bu yöntem, Suzuki Coupling’in bir varyasyonu olarak görülebilir, ancak tioesterlerin kullanılması ve Cu(I) ko-katalizörünün zorunluluğu onu benzersiz kılar.

Kaşifler: Lanny Liebeskind ve Jiri Srogl

Lanny Liebeskind ve Jiri Srogl

Lanny Liebeskind ve Jiri Srogl, 2000 yılında bu çığır açan reaksiyonu yayımlamışlardır. Liebeskind, organosülfür kimyası üzerine uzmanlaşmış bir kimyagerken, Srogl ise geçiş metali katalizörlüğünde uzmanlaşmıştır. Birlikte, tioesterlerin Pd ve Cu katalizörlüğünde boronik asitlerle eşleşebileceğini keşfettiler. Bu keşif, tioesterleri sentetik kimyada sadece koruyucu grup değil, aynı zamanda değerli bir fonksiyonel grup olarak kullanma imkanı sağlamıştır. Bugün, bu yöntem sentetik kimyada karmaşık ketonların sentezlenmesi için vazgeçilmez bir araçtır.

Reaksiyonun Kısa Tarihsel Gelişimi

Çapraz eşleşme reaksiyonları, 1970’lerden itibaren Suzuki, Negishi, Stille gibi isimlerle hızla gelişmiştir. Ancak, tüm bu yöntemlerde karbonil grubu içeren substratlarla çalışmak zordu çünkü karbonil, katalizörleri zehirleyebilir veya istenmeyen yan reaksiyonlara neden olabilirdi. 2000 yılında Liebeskind ve Srogl, tioesterlerin bu sorunu çözebileceğini fark ettiler. Tioesterler, karbonil grubunu maskeler ve Cu(I) katalizörü sayesinde Pd(0) ile uyumlu hale gelir. Bu keşif, doğal ürün sentezinde ve ilaç kimyasında büyük bir devrim yaratmıştır. Özellikle, karbonil grubu içeren kompleks moleküllerin sentezinde bu yöntem tercih edilmektedir.

Reaksiyonun Genel Formu ve Mekanizması

Liebeskind-Srogl Coupling’in genel formu şu şekildedir:

R1–C(O)–SR3 + R2–B(OH)2 → R1–C(O)–R2 + R3SH + B(OH)3
(Katalizör: Pd(PPh3)4 ve CuTC veya CuI)

Mekanizma şu adımlardan oluşur:

  1. Transmetalasyon (Cu ile): Boronik asit (R2-B(OH)2), Cu(I) katalizörü ile etkileşerek R2-Cu kompleksini oluşturur.
  2. Oksidatif Katılma (Pd ile): Pd(0) katalizörü, tioesterin C(O)-S bağına oksidatif olarak katılır ve Pd(II)–akil–tiyolat kompleksi oluşturur.
  3. Transmetalasyon (Cu → Pd): R2-Cu kompleksi, Pd(II) merkezine aktarılır ve Pd(II)–R1C(O)–R2 kompleksi oluşur.
  4. Redüktif Eliminasyon: Keton (R1-C(O)-R2) ürünü açığa çıkar ve Pd(0) katalizörü rejenerasyonu gerçekleşir. Yan ürün olarak tiyol (R3SH) oluşur.

Önemli Kavram: Tioesterlerin Rolü

Liebeskind-Srogl Coupling’in en büyük avantajı, tioesterlerin kullanılmasıdır. Tioesterler, hem karbonil grubunu korur hem de Pd katalizörüne karşı reaktif hale gelmelerini sağlar. Cu(I) katalizörü, boronik asitin reaktivitesini artırır ve Pd ile uyumlu hale getirir. Bu sinerjik etki, reaksiyonun çok sayıda hassas fonksiyonel gruba (örneğin, ester, nitril, keton, aldehit, epoksit) karşı tolerans göstermesini sağlar. Bu özellik, bu yöntemi diğer çapraz eşleşme reaksiyonlarından ayıran en önemli özelliktir.

Reaksiyon Koşulları ve Değişkenler

Liebeskind-Srogl Coupling için tipik koşullar:

  • Substrat 1: Tioester (R1-C(O)-SR3). R3 genellikle Tolil (Tol) veya Fenil (Ph)’dir.
  • Substrat 2: Boronik asit (R2-B(OH)2). Aromatik, vinil veya alkil boronik asitler kullanılabilir.
  • Katalizör: Pd(PPh3)4 veya Pd2(dba)3 ile CuTC (Bakır(I) tiyofen-2-karboksilat) veya CuI.
  • Çözücü: 1,4-Dioksian, THF veya toluen.
  • Sıcaklık: Genellikle oda sıcaklığı veya hafif ısıtma (40-60°C).
  • Zaman: 1 ila 12 saat.
Tioester (R1-C(O)-STol) Boronik Asit (R2-B(OH)2) Ürün (R1-C(O)-R2) Notlar
Ph-C(O)-STol Ph-B(OH)2 Benzofenon (Ph-C(O)-Ph) Basit aromatik keton
CH3OOC-CH2-C(O)-STol 4-O2N-C6H4-B(OH)2 CH3OOC-CH2-C(O)-C6H4NO2-4 Ester ve nitro grubuna tolerans
NC-CH2-C(O)-STol 2-Piridil-B(OH)2 NC-CH2-C(O)-Piridin-2-il Heteroaromatik substrat
Epoksit içeren tioester Ar-B(OH)2 Epoksit içeren keton Hassas epoksit grubu korunur

Uygulama Alanları

Liebeskind-Srogl Coupling reaksiyonu, sentetik organik kimyada çeşitli alanlarda kullanılır:

  • Doğal Ürün Sentezi: Hassas fonksiyonel gruplar içeren kompleks doğal ürünlerin sentezinde, özellikle makrolidlerde.
  • İlaç Kimyası: Hedefe yönelik yeni ilaç moleküllerinin sentezinde, özellikle keton fonksiyonel grubuna ihtiyaç duyulanlarda.
  • Temel Araştırma: Yeni tioester ve boronik asit türevlerinin keşfi ve reaksiyon mekanizmalarının anlaşılması.
  • Eğitim: Organik kimya laboratuvarlarında çapraz eşleşme ve fonksiyonel grup toleransının gösterimi için.

Uygulama Soruları

Soru 1: Liebeskind-Srogl Coupling reaksiyonunda kullanılan iki ana katalizör nedir?

Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi Liebeskind-Srogl Coupling'in en büyük avantajıdır?
a) Sadece yüksek sıcaklıkta çalışması
b) Sadece aromatik boronik asitlerle çalışması
c) Yüksek fonksiyonel grup toleransı ve tioesterlerin kullanılması
d) Su ortamında yapılması

Soru 3: Liebeskind-Srogl Coupling ile CH3OOC-CH2-C(O)-STol ve 4-borono-nitrobenzen tepkimeye sokulursa hangi ürün oluşur?
a) CH3OOC-CH2-CH2-C6H4NO2-4
b) CH3OOC-CH2-C(O)-C6H4NO2-4
c) CH3OOC-C≡C-C6H4NO2-4
d) CH3OOC-CH2-C(O)H

Temel İlkeler

Liebeskind-Srogl Coupling'i anlamak için:

  • Bu, bir tioester ile bir boronik asitin Pd/Cu katalizörlüğünde çapraz eşleşmesidir.
  • Ürün bir ketondur (R1-C(O)-R2).
  • Yüksek fonksiyonel grup toleransı vardır — bu en büyük avantajıdır.
  • Genellikle hafif koşullarda (oda sıcaklığı - 60°C) gerçekleşir.

Laboratuvar Uygulaması

Tipik bir prosedür: 1 mmol tioester, 1.2 mmol boronik asit, 5 mol% Pd(PPh3)4, 10 mol% CuTC, 5 mL kuru 1,4-dioksian’da oda sıcaklığında 6 saat karıştırılır. Reaksiyon tamamlandığında, karışım doygun NH4Cl çözeltisi ile söndürülür ve etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik faz kurutulur (MgSO4) ve çözücü uçurulduktan sonra, ürün kolon kromatografisi ile saflaştırılır. Verim genellikle %70-90 arasındadır.

Önemli Uyarılar

  • Tioesterler ve boronik asitler hava ve neme duyarlı olabilir — inert atmosferde (N2 veya Ar) kullanılmalıdır.
  • Bakır(I) katalizörü olmadan reaksiyon genellikle çalışmaz — Cu katalizörü zorunludur.
  • "Liebeskind-Srogl Coupling" terimi, literatürde yaygın olarak kullanılır ve sentetik kimyada standart bir isimdir.
  • Bu reaksiyon, asimetrik versiyonları da geliştirilmiştir (kirokatalizörlerle).