Bu bölüm, organik sentezde önemli bir yere sahip olan Kochi Cross-Coupling reaksiyonunu kapsar. Bu reaksiyon, 1971 yılında Jay Kochi ve arkadaşları tarafından tanıtılmıştır ve bir karboksilik asit klorür’ün, nikel veya palladyum katalizörü ve organometalik bir reaktif (genellikle organolityum veya Grignard) varlığında, karbonil grubunun kaybedilmesiyle yeni bir C–C bağı oluşturması prensibine dayanır. Bu yöntem, özellikle karboksilik asitlerin kolayca klorüre dönüştürülebilmesi nedeniyle, doğrudan alkil veya aril halojenürlerin bulunmadığı durumlarda çok değerlidir.
Jiro Kochi (1927–2017), 20. yüzyılın en etkili fiziksel organik kimyagerlerinden biridir. Japonya'da doğan Kochi, Amerika Birleşik Devletleri'nde (özellikle Case Western Reserve Üniversitesi ve Houston Üniversitesi) uzun yıllar araştırma yapmıştır. Organik kimyada geçiş metal katalizörlüğündeki radikal mekanizmalar üzerine öncü çalışmalar gerçekleştirmiştir. 1967 yılında, karboksilik asitlerin kurşun tetraasetat ve lityum klorür ile muamele edilmesi sonucu alkil klorürlerin yüksek verimle elde edilebildiğini keşfetti. Bu yöntem, günümüzde “Kochi Reaksiyonu” veya “Kochi Dekarboksilatif Halojenasyonu” olarak bilinir. Kochi, ayrıca demir ve bakır tuzlarının organik halojenürlerin radikallere indirgenmesindeki katalitik rolünü sistematik olarak gösteren ilk araştırmacılardandır. Nobel Ödülü alamamış olsa da, organik mekanizma kimyasına yaptığı katkılarda modern çapraz eşleşme reaksiyonlarının teorik temellerini atan isimlerden biridir.
Kochi reaksiyonu, ilk olarak 1967 yılında Journal of the American Chemical Society dergisinde yayımlanan bir makaleyle duyuruldu. Reaksiyon, karboksilik asidin Pb(OAc)₄ ile oksidatif dekarboksilasyonunu ve ardından LiX (X = Cl, Br, I) ile nükleofilik yer değiştirmeyi içerir. Mekanizma radikaldır: önce karboksilik asit, Pb(IV) ile tek elektron transferi (SET) geçirerek alkil radikali ve CO₂ oluşturur; bu radikal, LiX’ten halojen atomu alarak alkil halojenürü verir.
Genel Form: R–COOH + Pb(OAc)₄ + LiX → R–X + CO₂ + Pb(OAc)₂ + HOAc + LiOAc
Bu yöntem, özellikle 1° ve 2° alkil halojenürlerin sentezinde kullanışlıdır. Günümüzde, toksik kurşun bileşikleri nedeniyle kullanımı sınırlıdır, ancak mekanizması hâlâ organik kimya ders kitaplarında yer alır. Kochi’nin radikal mekanizmalar üzerine yaptığı çalışmalar, sonradan geliştirilen “dekarboksilatif çapraz eşleşmeler”in (örneğin, Cu veya Ag katalizörlüğünde) teorik temelini oluşturmuştur.
Kochi reaksiyonu, genel olarak aşağıdaki gibi gösterilir:
R¹–COCl + R²–M → R¹–R² + CO + MCl
Burada R¹, genellikle aril veya vinil; R², alkil veya aril; ve M, Li veya MgBr gibi bir metaldir.
Mekanizma, tek elektron transferi (SET) ve radikal yoluyla ilerler:
Kochi reaksiyonu, çoğu Pd-katalizli eşleşme reaksiyonunun aksine iyonik değil, radikal mekanizmaya sahiptir. Bu nedenle, stereo-kimyası korumaz ve tersinir (invert) stereo-kimya beklenmez. Bu, reaksiyonun hem avantajı hem de dezavantajıdır.
Kochi reaksiyonunun başarısı, aşağıdaki faktörlere bağlıdır:
| Reaktifler | Tipik Ürün | Notlar |
|---|---|---|
| Fenil asetil klorür + n-Bütil lityum | 1-Fenilbütan | Nikel katalizörü ile yüksek verim |
| Vinil asetil klorür + Fenil magnezyum bromür | Stiren | Stereo-kimya korunmaz (E/Z karışımı) |
| 2-Naftoil klorür + Metil lityum | 2-Metilnaftalin | Aromatik sistemlerde iyi verim |
| Alkanil klorür + Aril lityum | Alkil aromatik | Alkil zincirleri de kullanılabilir |
Her iki metal de kullanılabilir, ancak nikel genellikle tercih edilir çünkü:
Palladyum katalizörü, bazı durumlarda daha iyi seçicilik gösterebilir, ancak genellikle daha pahalıdır.
Ar–COCl + R–Li → Ar–R
Katalizör: NiCl₂(PPh₃)₂ (5 mol%)
Çözücü: Et-eter
Sıcaklık: -78°C → 0°C
Not: Organolityum reaktifi, katalizöre eklenmeden önce eklenmelidir. Aksi halde, katalizör bozulabilir.
Kochi reaksiyonu, özellikle doğal ürün sentezinde ve karmaşık moleküllerin inşasında kullanılır:
Soru 1: Kochi reaksiyonunun mekanizması diğer Pd-katalizli eşleşme reaksiyonlarından (örneğin Suzuki) en temel farkı nedir?
Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi Kochi reaksiyonu için uygun bir substrat DEĞİLDİR?
a) Benzoyl klorür
b) Asetil klorür
c) Siklohekzan karboksilik asit klorür
d) Benzoik asit
Soru 3: Kochi reaksiyonunda kullanılan tipik bir katalizör hangisidir?
a) Pd/C
b) NiCl₂(PPh₃)₂
c) CuI
d) FeCl₃
Kochi reaksiyonunu anlamak için:
Kochi reaksiyonu tipik olarak inert atmosfer (N₂ veya Ar) altında Schlenk tüpünde gerçekleştirilir. Öncelikle katalizör çözücüde süspansiyon haline getirilir. Soğutulduktan sonra (-78°C), organometalik reaktif damla damla eklenir. Son olarak, karboksilik asit klorür eklenir ve karışım ısınarak oda sıcaklığına getirilir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, işlenerek (örneğin, NH₄Cl ile söndürme, ekstraksiyon, kolon kromatografisi) ürün saflaştırılır.