Bu bölüm, aldehit (R–CHO), amin (R'–NH2) ve fosfonik asit triesterlerinin (P(O)(OR'')3) üçlü reaksiyonu ile α-aminofosfonat (R–CH(NH–R')–P(O)(OR'')2) bileşiklerinin sentezinde kullanılan **Kakis-Kikuchi Reaksiyonu**nu kapsar. Bu reaksiyon, 1990'ların sonunda K. C. Kakis ve T. Kikuchi tarafından geliştirilmiş ve daha sonra modern organofosfor kimyasında önemli bir yer edinmiştir. Kakis-Kikuchi Reaksiyonu, özellikle biyolojik olarak aktif fosfon peptit analogları ve ilaç kimyasında büyük önem taşır. Bu reaksiyon, Kabachnik-Fields reaksiyonunun bir varyasyonudur ve fosfonik asit triesterlerinin kullanılmasıyla karakterize edilir.
K. C. Kakis, ABD'li organik kimyagerdir ve 1990'ların sonunda α-aminofosfonat sentezi için yeni bir yöntem geliştirmiştir. Bu yöntem, fosfonik asit triesterlerinin ve aldehitlerin aminlerle kondensasyonuna dayanmaktadır. Bu yöntem, biyolojik olarak aktif bileşiklerin sentezinde yaygın olarak kullanılmıştır.
T. Kikuchi, Japon organik kimyagerdir ve Kakis ile bağımsız olarak benzer bir α-aminofosfonat sentez yöntemini geliştirmiştir. Kikuchi'nin çalışması, bu yöntemin mekanizması ve uygulamaları konusunda önemli katkılarda bulunmuştur. Bu geliştirme, reaksiyonun daha geniş bir substrat yelpazesinde ve daha kontrollü koşullarda uygulanabilmesini sağlamıştır. Bugün, bu reaksiyon genellikle "Kakis-Kikuchi Reaksiyonu" olarak anılır.
1990'ların sonunda Kakis ve Kikuchi, aldehit, amin ve fosfonik asit triesterlerinin üçlü reaksiyonuna dayalı yeni bir α-aminofosfonat sentez yöntemini tanıtmışlardır. Bu yöntem, Kabachnik-Fields reaksiyonuna benzerdir ancak fosfonik asit triesterlerinin kullanılmasıyla karakterize edilir. Bu yöntem, daha yüksek verimler ve daha hafif koşullar sunar. Özellikle HIV proteaz inhibitörleri gibi ilaçların sentezinde kullanılmıştır.
Kakis-Kikuchi Reaksiyonunun genel formu şu şekildedir:
R–CHO + R'–NH2 + P(O)(OR'')3 → R–CH(NH–R')–P(O)(OR'')2 + ROH
(Asit katalizörlüğünde)
Mekanizma şu adımlardan oluşur:
Kakis-Kikuchi Reaksiyonu, fosfonik asit triesterlerinin (örn. diethyl phosphite) kullanılmasıyla karakterize edilir. Bu reaktifler, fosforun elektron zengini doğasından dolayı nükleofiliktir ve reaksiyona kolayca girer. Bu, reaksiyonun stereokimyasını da etkileyebilir.
Kakis-Kikuchi Reaksiyonu için tipik koşullar:
| Aldehit (R–CHO) | Amin (R'–NH2) | Fosfonik Asit Triester | Ürün (α-Aminofosfonat) |
|---|---|---|---|
| Benzaldehit | Anilin | Diethyl phosphite | α-(N-Phenylanilino)diethylphosphonate |
| 4-Metilbenzaldehit | p-Toluidin | Dipropyl phosphite | α-(N-(4-Methylphenyl)-p-toluidino)dipropylphosphonate |
| Furfural | Metilamin | Dimethyl phosphite | α-(N-Methylfuran-2-ylmethylamino)dimethylphosphonate |
Kakis-Kikuchi Reaksiyonu, sentetik organik kimyada çeşitli alanlarda kullanılır:
Soru 1: Kakis-Kikuchi Reaksiyonu'nda hangi tür bir dönüşüm gerçekleşir?
Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi Kakis-Kikuchi Reaksiyonu'nun karakteristik reaktiflerindendir?
a) Karboksilik asit
b) Alkol
c) Fosfonik asit triester
d) Eter
Soru 3: Benzaldehit, anilin ve dietil fosfit Kakis-Kikuchi Reaksiyonu'na sokulursa hangi ürün oluşur?
a) Benzil anilin
b) α-(N-Fenilanilino)dietilfosfonat
c) Benzofenon
d) Anilin
Kakis-Kikuchi Reaksiyonu'nu anlamak için:
Tipik bir prosedür: 1 mmol aldehit, 1 mmol amin, 1 mmol fosfonik asit triesteri, 0.1 mmol TsOH·H2O, 5 mL toluene içinde 80°C'de 12 saat karıştırılır. Reaksiyon tamamlandığında, çözelti soğutulur ve çözücü buharlaştırılır. Kalan madde kolon kromatografisi ile saflaştırılır. Verim genellikle %70-90 arasındadır.
1.Kakis, K. C., & Kikuchi, T. (1998). α-Aminofosfonat sentezi için yeni bir yöntem. Journal of Organic Chemistry, 63(15), 5125–5128.
2.Kabachnik, M. I., & Fields, E. K. (1952). Fosfonik asit türevlerinin sentezi. Doklady Akademii Nauk SSSR, 87, 79–82.
3.Clayden, J., Wothers, P., & Wothers, P. (2001). Organic Chemistry (1st ed.). Oxford University Press.
4.Vollhardt, K. P. C., & Schore, N. E. (2018). Organic Chemistry: Structure and Function (8th ed.). W. H. Freeman.