Bu bölüm, organik sentezde karbon-karbon bağ oluşumunu sağlayan önemli bir yöntem olan Hiyama Cross-Coupling reaksiyonunu kapsar. Bu reaksiyon, 1988 yılında Tamejiro Hiyama ve Yasuo Hatanaka tarafından geliştirilmiştir ve bir organosilikon bileşiği ile bir organik halojenür’ün, palladyum katalizörü varlığında eşleşerek yeni bir C–C bağı oluşturması prensibine dayanır. Silikon bileşikleri toksik olmadığı ve kolay işlenebildiği için bu yöntem, özellikle ilaç ve malzeme kimyasında tercih edilen bir seçenektir.
Tamejiro Hiyama, Japonya’nın önde gelen organik kimyagerlerinden biridir. 1945 yılında doğan Hiyama, Kyoto Üniversitesi’nde lisans ve yüksek lisans eğitimini tamamladıktan sonra, aynı üniversitede uzun yıllar öğretim üyesi olarak görev yaptı. 1988 yılında, silikon bazlı organometalik bileşiklerin (özellikle alkenil silanların) palladyum katalizörlüğünde organik halojenürlerle etkin bir şekilde eşleşebildiğini keşfetti. Bu yöntem, düşük toksisiteli, hava ve neme karşı kararlı silikon bileşiklerinin sentezde kullanılmasını mümkün kıldı ve “Hiyama Kupleşmesi” olarak literatüre geçti. Hiyama, ayrıca 1972 yılında öğrencisi Yuzo Kumada ile birlikte gerçekleştirdiği “Kumada Coupling” keşfinde de önemli rol oynamıştır. Bilim dünyası, Hiyama’nın organosilikon kimyasına yaptığı bu çığır açan katkıyı büyük ölçüde takdir etmiştir. 2010 Nobel Kimya Ödülü’nde adı geçmese de, Hiyama kupleşmesi, modern çapraz eşleşme kimyasının temel taşlarından biri olarak kabul edilir.
Hiyama reaksiyonu, ilk olarak 1988 yılında Journal of the American Chemical Society dergisinde yayımlanan bir makaleyle duyuruldu. Başlangıçta sadece alkenil silanlarla çalışan bu yöntem, kısa sürede aril ve alkil silanlarla da uyumlu hale getirildi. Orijinal protokolde, silanın aktive edilmesi için florür iyonu (TBAF — tetrabütilamonyum florür) veya hidroksit iyonu gerekiyordu. 1990’ların sonlarında, Hiyama ve öğrencileri “Hiyama-Denmark” modifikasyonunu geliştirerek, florür kullanımını ortadan kaldıran ve daha geniş substrat yelpazesi sunan bir versiyonu tanıttılar. Bu modifikasyonda, silanol veya silanolat türleri doğrudan transmetalasyona katılıyordu. 2000’li yıllarda, bu yöntemin suya ve fonksiyonel gruplara toleransı nedeniyle ilaç ve malzeme kimyasında kullanımı yaygınlaştı. Hiyama reaksiyonu, özellikle toksik organoçinko veya boronik asitlerin kullanılamadığı durumlarda güvenli bir alternatif olarak tercih edilmektedir.
Hiyama reaksiyonu, genel olarak aşağıdaki gibi gösterilir:
R¹–SiR₃ + R²–X → R¹–R² + SiR₃X
Burada R¹, genellikle vinil, aril veya alkil grubu; X, halojen (I, Br, Cl, OTf); ve SiR₃, silikon grubudur (örneğin, SiMe₃, Si(OMe)₃, SiF₃).
Mekanizma, klasik bir Pd(0)/Pd(II) katalitik döngüsüne dayanır:
Silikonun karbona göre daha düşük elektropozitifliği nedeniyle, transmetalasyonun gerçekleşmesi için silikonun “aktivasyonu” gerekir. Bu, genellikle TBAF (tetra-n-bütilamonyum florür) veya NaOH gibi reaktiflerle sağlanır.
Hiyama reaksiyonunun başarısı, aşağıdaki faktörlere bağlıdır:
| Reaktifler | Tipik Ürün | Notlar |
|---|---|---|
| Feniltrimetoksisilan + Fenil bromür | Bifenil | NaOH aktivatörü ile yüksek verim |
| Viniltrimetilsilan + 4-Bromotoluen | 4-Metilstiren | TBAF ile aktivasyon gerekir |
| Aril triflat + Aril silan | Biaryl | Triflatlar da uygun substratlardır |
| Alkil halojenür + Alkil silan | Simetrik alkan | Alkil silanlar daha az reaktiftir |
Orijinal Hiyama yöntemi, florür iyonuna ihtiyaç duyardı. Scott Denmark ve arkadaşları, florürsüz koşullarda da çalışan bir versiyon geliştirdi. Bu yöntemde, hidroksilsilanlar (örneğin, R–Si(OR')₃) kullanılır ve aktivasyon için baz yeterlidir. Bu, florürün hassas fonksiyonel gruplarla reaksiyona girmesi riskini ortadan kaldırır.
Ar–Si(OMe)₃ + Ar'–Br → Ar–Ar'
Katalizör: Pd(PPh₃)₄ (2 mol%)
Aktivatör: K₂CO₃ veya NaOH
Çözücü: Dioxan/H₂O (4:1)
Sıcaklık: 80°C
Florür içermeyen bu sistem, fonksiyonel gruba duyarlı moleküller için idealdir.
Hiyama reaksiyonu, modern organik sentezde geniş uygulama alanına sahiptir:
Soru 1: Hiyama reaksiyonunda transmetalasyon adımının gerçekleşmesi için neden bir “aktivatör” gerekir?
Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi Hiyama reaksiyonu için tipik bir aktivatör DEĞİLDİR?
a) TBAF
b) NaOH
c) BF₃·Et₂O
d) KF
Soru 3: Hiyama-Denmark modifikasyonunun klasik Hiyama reaksiyonuna göre en büyük avantajı nedir?
Hiyama reaksiyonunu anlamak için:
Bir Hiyama reaksiyonu tipik olarak inert atmosfer (N₂ veya Ar) altında Schlenk tüpünde gerçekleştirilir. Öncelikle Pd katalizörü ve halojenür çözücüde karıştırılır. Sonra organosilikon bileşiği ve aktivatör eklenir. Karışım belirli sıcaklıkta karıştırılır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, işlenerek (örneğin, suyla söndürme, ekstraksiyon, kolon kromatografisi) ürün saflaştırılır.