DESTEK OL

Corey-Posner-Whitesides-House Reaksiyonu

Corey-Posner-Whitesides-House Reaksiyonu: Organokupro Reaktifleriyle Karbon-Karbon Bağı Oluşumu

Bu bölüm, organik sentezde yeni C–C bağları oluşturmanın en güçlü yöntemlerinden biri olan **Corey-Posner-Whitesides-House (CPWH)** reaksiyonunu kapsar. Bu reaksiyon, bir organolityum reaktifinin bakır(I) tuzu ile kupre edilerek organokupro reaktifine dönüştürülmesi ve bu reaktifin daha sonra alkil, vinil veya aril halojenürlerle çapraz eşleşmesi prensibine dayanır. CPWH reaksiyonu, özellikle **ikincil ve tersiyer halojenürlerin yüksek verimle eşleşmesine** olanak tanır ve bu, klasik Grignard veya doğrudan lityum reaktiflerinin başarısız olduğu durumlarda vazgeçilmez bir yöntemdir. Reaksiyon, 1960’lı yıllarda E.J. Corey, G.M. Whitesides ve bağımsız olarak Posner ile House tarafından geliştirilmiştir.

Kaşifler: Corey, Posner, Whitesides ve House

Prof. Dr. E.J. Corey & Prof. Dr. George M. Whitesides

Elias James Corey (Harvard Üniversitesi) ve George M. Whitesides (o dönemde MIT, sonra Harvard), 1960’lı yıllarda organokupro reaktiflerinin sentetik potansiyelini sistematik olarak keşfeden öncü kimyagerlerdir. Corey, 1990 yılında “sentetik organik kimyaya yaptığı katkılar” nedeniyle Nobel Kimya Ödülü’nü almıştır. House ise bağımsız olarak benzer çalışmaları Indiana Üniversitesi’nde yapmıştır. Bu dört ismin çalışmaları, organik kimyada “organometalik çapraz eşleşme”nin temel taşlarını oluşturmuştur. CPWH reaksiyonu, bugünkü “Negishi”, “Suzuki” ve “Stille” gibi Nobel ödüllü eşleşme reaksiyonlarının öncüsüdür.

Reaksiyonun Kısa Tarihsel Gelişimi

1963-1965 yılları arasında, Corey ve Posner, lityum dialkilkupro reaktiflerinin alkil halojenürlerle etkileştiğini ve yüksek verimli çapraz ürünler verdiğini gösterdiler. Aynı dönemde, Whitesides ve House da benzer sonuçlar yayınladılar. İlk sistemler, R2CuLi tipi “Gilman reaktifleri”ne benzerdi, ancak CPWH, tek eşdeğer bakır(I) kullanarak RLi + CuX → RCu → R-R'X dönüşümünü sağladı. Bu, sentezde daha ekonomik ve pratik bir yaklaşım sunuyordu. 1970’lerde, bu reaksiyon doğal ürün sentezlerinde yaygınlaşmaya başladı.

Reaksiyonun Genel Formu ve Mekanizması

CPWH reaksiyonunun genel formu şu şekildedir:

R–Li + CuX → R–Cu + LiX
R–Cu + R'–X → R–R' + CuX

(X = I, Br, Cl, OTf; R = 1° alkil, vinil, aril; R' = 1°, 2°, 3° alkil, vinil, aril)

Mekanizma şu adımlardan oluşur:

  1. Kuprasyon: Organolityum reaktifi, Cu(I) tuzu (genellikle CuI veya CuBr·SMe2) ile tepkimeye girerek organokupro(I) türünü (RCu) veya daha kararlı R2CuLi kompleksini oluşturur.
  2. Transmetalasyon ve Oksidatif Katılma: RCu türü, R'X substratı ile oksidatif katılmaya uğrar ve R–Cu(III)–R'X ara ürünü oluşur.
  3. Redüktif Eliminasyon: R–R' bağı oluşur ve Cu(I)X rejenerasyonu ile döngü tamamlanır.

Önemli Kavram: Organokupro Reaktifleri

Organokupro reaktifleri, organolityum veya Grignard reaktiflerine kıyasla çok daha yumuşak nükleofillerdir. Bu nedenle, sterik olarak engelli (ikincil, tersiyer) karbonlara bile saldırabilirler ve β-eliminasyon gibi yan reaksiyonları minimize ederler. Bu özellik, CPWH reaksiyonunu sentetik kimyada olağanüstü kılar.

Reaksiyon Koşulları ve Değişkenler

CPWH reaksiyonu için tipik koşullar:

  • Organometalik Reaktif: RLi (n-BuLi, t-BuLi, PhLi vb.) veya bazen RMgBr.
  • Bakır Tuzu: CuI, CuBr, CuCN·2LiCl veya CuBr·SMe2 (en kararlısı).
  • Çözücü: Et2O, THF veya karışımı. -78°C’den oda sıcaklığına kadar.
  • Halojenür: RI > RBr > RCl > ROTf. İyotürler en reaktiftir.
  • Sıcaklık: Genellikle -78°C’de kuprasyon, sonra 0°C veya oda sıcaklığında eşleşme.
Organolityum (RLi) Halojenür (R'X) Ürün (R-R') Notlar
n-BuLi CH3I n-Heptan Basit alkil-alkil eşleşmesi
PhLi CH3CH2Br Propilbenzen Aril-alkil eşleşmesi
CH2=CHLi (CH3)2CHI 4-Metil-1-penten Vinil - 2° alkil eşleşmesi
t-BuLi PhBr t-Butilbenzen Tersiyer alkil - aril eşleşmesi (Grignard ile mümkün değil)

Uygulama Alanları

CPWH reaksiyonu, sentetik organik kimyada çok geniş uygulama alanına sahiptir:

  • Doğal Ürün Sentezi: Sterik olarak engelli merkezlere sahip kompleks moleküllerin inşası (örneğin, prostaglandinler, steroidler).
  • İlaç Kimyası: Farmasötiklerde karbon iskeletinin genişletilmesi.
  • Malzeme Bilimi: Fonksiyonel polimerlerin sentezi.
  • Temel Araştırma: Yeni C–C bağ oluşum mekanizmalarının anlaşılması.

Uygulama Soruları

Soru 1: CPWH reaksiyonunda, organolityum reaktifinin bakır tuzu ile verildiği ilk adımın adı nedir?

Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi CPWH reaksiyonunun avantajlarından biri DEĞİLDİR?
a) İkincil halojenürlerle yüksek verim almak
b) β-eliminasyon yan reaksiyonlarını minimize etmek
c) Su ile kolayca çalışabilmek
d) Tersiyer alkil gruplarını ekleyebilmek

Soru 3: Aşağıdaki halojenürlerden hangisi CPWH reaksiyonunda en yüksek reaktiviteye sahiptir?
a) RCl
b) RBr
c) RI
d) RF

Temel İlkeler

CPWH Reaksiyonunu anlamak için:

  • Bu, iki aşamalı bir çapraz eşleşme reaksiyonudur: önce kuprasyon, sonra alkil halojenürle eşleşme.
  • Organokupro reaktifleri, yumuşak nükleofillerdir ve sterik engellere karşı toleranslıdır.
  • Reaksiyon, inert atmosferde ve susuz koşullarda yapılmalıdır.
  • CPWH, modern Pd-katalizli eşleşme reaksiyonlarının öncüsüdür ve hâlâ benzersiz uygulama alanlarına sahiptir.

Laboratuvar Uygulaması

Tipik bir prosedür: -78°C’de, THF’de n-BuLi çözeltisine CuI eklenir ve 15 dakika karıştırılır (koyu kahverengi R2CuLi oluşur). Ardından, damla damla 2-bromobütan çözeltisi eklenir ve karışım 0°C’ye kadar ısıtılır. 1 saat reaksiyondan sonra, NH4Cl ile söndürülür ve 3-metilhekzan ekstrakte edilir. Bu reaksiyon, doğrudan n-BuLi ile yapılsaydı, eliminasyon ürünü (büt-1-en) baskın olurdu.

Önemli Uyarılar

  • Organolityum reaktifleri piroforiktir — dikkatli ve inert ortamda (N2 veya Ar) kullanılmalıdır.
  • Bakır tuzları ışığa duyarlıdır — koyu şişelerde saklanmalı ve ışıktan korunarak kullanılmalıdır.
  • α,β-doymamış karbonil bileşikleriyle yarışmalı 1,2 ve 1,4 katılmalar görülebilir.
  • “CPWH” resmi bir IUPAC adı değildir, ancak literatürde evrensel olarak kabul görmüş bir isimdir.