DESTEK OL

Sharpless Aminohidroksilasyonu (Amoksidasyon)

Sharpless Aminohidroksilasyonu: Alkenlerden Enantioseçici Amino Alkollerin Sentezi

Bu bölüm, **alkenlerin** **nitrojen ve hidroksil gruplarını aynı anda ekleyerek 1,2-amino alkollere** dönüştürüldüğü **Sharpless Aminohidroksilasyonu** reaksiyonunu açıklar. Bu yöntem, 1996 yılında **Nobel ödüllü kimyacı K. Barry Sharpless** ve ekibi tarafından geliştirilmiştir. Reaksiyon, **osmium tetroksit** (OsO4) **temelli bir sistemle**, **şiral ligandlar** (özellikle **DHQD** veya **DHQ türevleri**) ve **kloramin-T** (TsNClNa) veya **karbamimid klorür** gibi nitrojen kaynağı kullanılarak gerçekleştirilir. Bu yöntem, **enantioseçici** olup, ilaç kimyasında kritik öneme sahip **β-amino alkollerin** sentezinde yaygın olarak kullanılır.

Kaşif: Prof. Dr. K. Barry Sharpless

Prof. Dr. K. Barry Sharpless

K. Barry Sharpless, asimetrik oksidasyon alanında devrim yaratan çalışmalarıyla tanınır. 2001 yılında **Sharpless Asimetrik Epoksidasyonu** ile Nobel Kimya Ödülü’nü aldı. Daha sonra, aynı prensipleri aminohidroksilasyona uyarlayarak alkenlere hem OH hem de NH grubunun enantioseçici eklenmesini sağlamıştır. Bu çalışma, amino alkollerin doğrudan sentezinde büyük kolaylık sağlamıştır.

Reaksiyonun Kısa Tarihsel Gelişimi

1990’larda Sharpless, epoksidasyonun ötesine geçerek alkenlere iki farklı heteroatomun eşzamanlı eklenmesini hedeflemiştir. 1996’da, OsO4’ün şiral ligandlarla kombinasyonunun, kloramin-T varlığında amino alkoller verdiğini göstermiştir. Bu yöntem, **Sharpless Asimetrik Dihidroksilasyonu** ile paralel ilerler ve benzer ligand setlerini kullanır. Bugün, bu reaksiyon özellikle **β-bloker ilaçların** (örneğin propranolol türevleri) sentezinde kullanılmaktadır.

Reaksiyonun Genel Formu ve Mekanizması

Sharpless aminohidroksilasyonunun genel formu şu şekildedir:

R1R2C=CR3R4 + Nitrojen kaynağı → R1R2C(OH)–C(NHR5)R3R4
(Katalizör: OsO4; Ligand: (DHQD)2-PHAL; Nitrojen kaynağı: TsNClNa)

Mekanizma şu adımlardan oluşur:

  1. Şiral osmium kompleksinin oluşumu: OsO4, şiral ligandla kompleks oluşturur.
  2. Nitrojen aktarımı: Kloramin-T, komplekse nitrojen aktarır ve aktif “nitroso-oksit” türü oluşur.
  3. Konsertert ekleme: Alken, komplekse yaklaşarak OH ve N grubunu aynı anda alır (sin-ekleme).
  4. Ürün salınımı ve katalizör rejenerasyonu: Amino alkol açığa çıkar.

Reaksiyon **enantioseçicidir** ve **ligand seçimiyle stereo-kimya kontrol edilir**.

Önemli Kavram: Ligand Kontrollü Stereoseçicilik

(DHQD)2-PHAL ligandı bir enantiyomeri, (DHQ)2-PHAL ise diğerini verir. Bu, sentezcilerin istedikleri stereoizomeri seçmelerine olanak tanır. Reaksiyon, **trans-alkenlerde en iyi sonuçları** verir.

Reaksiyon Koşulları ve Değişkenler

Sharpless aminohidroksilasyonu için tipik koşullar:

  • Substrat: Trans-alkenler, trisübstitüe alkenler (cis-alkenlerde düşük verim).
  • Nitrojen kaynağı: Kloramin-T, karbamimid klorür, N-bromosüksinimid + amonyak.
  • Katalizör: OsO4 (katalitik miktar, genellikle %0.2–2 mol).
  • Ligand: (DHQD)2-PHAL, (DHQ)2-PYR, (DHQD)2-IND.
  • Çözücü: t-BuOH/H2O veya MeCN/H2O.
  • Sıcaklık: 0°C ila oda sıcaklığı.
  • Enantiyomerik fazlalık: %70–95 ee (substrat ve liganda göre değişir).
Alken Nitrojen Kaynağı Ürün Notlar
trans-Stilben Kloramin-T (R,R)-1-Amino-2-hidroksi-1,2-difeniletan %90 ee ile yüksek verim
Stiren Kloramin-T 2-Amino-1-feniletanol β-Amino alkol — ilaç sentezinde kilit
trans-β-Metilstilben Kloramin-T Trisübstitüe amino alkol Doğal ürün sentezinde kullanılır
cis-Stilben Kloramin-T cis-Amino alkol Düşük ee — trans tercih edilir

Uygulama Alanları

Sharpless aminohidroksilasyonu, sentetik organik kimyada çeşitli alanlarda kullanılır:

  • İlaç Kimyası: β-Blokerler, antiviral ajanlar ve antidepresanların sentezinde.
  • Doğal Ürün Sentezi: Sfingozin türevleri ve alkaloidlerde.
  • Asimetrik Sentez: Şiral amino alkoller, geçici şiral yardımcılar olarak kullanılır.
  • Eğitim: İki heteroatomun eşzamanlı enantioseçici eklenmesinin laboratuvar örneği.
  • Biyoaktif Moleküller: Amino alkoller, peptidomimetiklerde yaygın olarak bulunur.

Uygulama Soruları

Soru 1: Sharpless aminohidroksilasyonunda kullanılan katalizör nedir?

Soru 2: Aşağıdakilerden hangisi bu yöntemin en büyük avantajıdır?
a) Sadece cis-alkenlerle çalışması
b) İki farklı heteroatomun (OH ve NH) eşzamanlı enantioseçici eklenmesi
c) Metal içermemesi
d) Sadece aromatik alkenlerle sınırlı olması

Soru 3: Stiren Sharpless aminohidroksilasyonuna tabi tutulursa hangi ürün oluşur?
a) Fenilglikol
b) 2-Amino-1-feniletanol
c) Benzaldehit
d) Anilin

Temel İlkeler

Sharpless aminohidroksilasyonunu anlamak için:

  • Bu, alkenlere OH ve NH gruplarının eşzamanlı eklenmesidir.
  • OsO4 ve şiral ligandlar kullanılır.
  • Trans-alkenlerde en iyi sonuçlar alınır.
  • Ürünler, ilaçlarda yaygın olan 1,2-amino alkollerdir.

Laboratuvar Uygulaması

Tipik bir prosedür: 1 mmol trans-stilben, 0.02 mmol OsO4, 0.04 mmol (DHQD)2-PHAL, 1.2 mmol kloramin-T, 5 mL t-BuOH/H2O (1:1) karışımında 0°C’de 12 saat karıştırılır. Reaksiyon sonrası, Na2S2O3 ile durdurulur, ekstraksiyon yapılır ve ürün kolon kromatografisi ile saflaştırılır. Enantiyomerik fazlalık kiral HPLC ile %90 olarak bulunur.

Önemli Uyarılar

  • OsO4 **çok toksiktir** ve uçucudur — mutlaka çeker ocakta kullanılmalıdır.
  • Kloramin-T **nemden etkilenir** — kurutulmuş olmalıdır.
  • Cis-alkenlerde **düşük enantioseçicilik** verir.
  • Bu yöntem, **Sharpless epoksidasyonu ve dihidroksilasyonu ile aynı ligand ailesini** kullanır.
  • Amino alkoller, **proteksiyon gerektirebilir** (örneğin tosil grubu).